E' considerato il più popolare poeta di lingua spagnola e uno dei principali rappresentanti del teatro moderno. La sua poesia, centrata principalmente sui temi del destino e della morte, affonda le radici nella cultura andalusa, caratterizzata da una fusione di elementi arabi e gitani. I suoi versi cantano passioni umane elementari in una forte compenetrazione di sogno e realtà. I lavori teatrali, oltre a far propria l'eredità dei canti gitani, mutuano elementi dei canti tradizionali spagnoli e della poesia surrealista. La lingua fonde spontaneità e raffinato lirismo, creando immagini sorprendenti e originali metafore.

Dal 1919 al 1934 vive principalmente a Madrid, dove frequenta la cerchia di letterati e artisti della sua generazione, come Salvador Dalí, Luis Buñuel e Rafael Alberti. Si dedica anche alla musica e nel 1922 crea insieme col compositore Manuel de Falla il progetto del primo festival del cante jondo, il canto zingaresco tipico della Spagna meridionale.

La raccolta di liriche di tema andaluso, Romancero gitano (1928), incontra i favori della critica e lo rende figura preminente fra il gruppo di poeti noto come Generazione del '27. Nel 1931 riceve dal nuovo governo repubblicano l'incarico di organizzare un gruppo teatrale itinerante, La Barraca.